Neurotherapeutics | 基于脑电的脑机接口技术用于个性化神经性疼痛干预
神经性疼痛是一种常见的慢性疼痛症状，通常与糖尿病、外伤或中枢神经损伤等多种疾病相关。与其他类型的疼痛不同，神经性疼痛的症状表现为持续性烧灼感、电击样疼痛，且常伴随感觉异常，如针刺感或麻木感。由于神经性疼痛的复杂性，患者通常难以通过传统的药物治疗获得长期的缓解，且疼痛的主观性使得准确评估和管理变得困难。传统的疼痛量表如视觉模拟量表（VAS）和数字疼痛评分（NPRS）主要依赖患者自我报告，但这些方法受主观偏差的影响较大，缺乏对疼痛生理机制的实时监测。
近年来，脑机接口（BCI）技术为疼痛评估和管理提供了新的途径。通过监测脑电图（EEG）和皮肤电导（SC）等神经生理信号，BCI系统能够实时检测疼痛的变化并触发个性化的治疗干预，例如经皮电神经刺激（TENS）和虚拟现实（VR）等多感官疗法。这种基于神经反馈的个性化治疗方案有望为神经性疼痛患者提供更有效的缓解。
1. 研究目的
本研究旨在开发并验证一种基于脑机接口的个性化疼痛检测与干预系统，利用EEG和SC信号的实时监测来准确评估疼痛强度并提供个性化的治疗方案。具体而言，该研究通过结合虚拟现实和经皮电神经刺激技术，提出了一种多感官的疼痛干预方案，旨在帮助健康受试者和神经性疼痛患者有效缓解疼痛。此外，研究还探索了EEG与SC信号在痛觉感知中的神经生理特征及其在脑机接口系统中的应用，最终为个性化的疼痛管理提供新的可能性。
2. 实验方法
2.1 受试者
该研究招募了两组受试者：第一组为18名健康受试者（10男8女，平均年龄25 ± 2岁），第二组为9名神经性疼痛患者（7男2女，平均年龄71 ± 8岁），患者主要患有糖尿病外周神经病变（PDPN）。所有受试者在实验前均签署了知情同意书，实验获得了苏黎世伦理委员会的批准（编号：2021–02258），并遵循赫尔辛基宣言的相关规定进行。
临床样本的特征描述：PDPN（疼痛性糖尿病外周神经病变）
2.2 干预方案与验证
本实验使用了RehaMove3（Hasomed GmbH）TENS设备，对胫神经和腓神经进行50Hz双相脉冲电刺激。刺激通过虚拟现实环境（UNITY 3D，Unity Technologies）触发，虚拟场景为一个白沙滩，受试者看到自己的虚拟脚与海浪接触时触发TENS。TENS的刺激强度恒定，脉冲宽度则随虚拟海浪的高度以高斯函数形式调节。实验在5名健康受试者中进行了干预验证，分别设置了四种实验条件：
①同步组合干预（VR+TENS）
②仅TENS干预
③仅VR干预
④控制组（无干预）
每个实验条件下，受试者接受电刺激诱发的疼痛（P）和非疼痛（NP）刺激，并使用NPRS评分评估疼痛强度。
2.3 脑机接口系统
脑机接口系统使用了便携式的24通道脑电设备SMARTING MOBI（mBrain Train），采样频率为500Hz，并使用eSense MINDFIELD传感器记录皮肤电导，采样频率为5Hz。数据通过Lab Streaming Layer（LSL）和Open Sound Control（OSC）协议进行实时处理，并使用Python进行在线数据处理。
2.4 健康受试者协议
在实验开始前，受试者佩戴EEG帽，电极处进行去角质处理，并使用高氯电解质凝胶确保皮肤与电极之间的低阻抗（< 10 kΩ）。同时，SC电极放置在受试者左手手掌上。
在实验过程中，受试者坐在椅子上，佩戴VR头显，并接受两次离线记录。每次记录中，受试者按随机顺序接受12次疼痛刺激、非疼痛刺激和无刺激条件。每次刺激持续4秒，刺激间隔为8秒。
EEG数据采集后，将其用于训练两个机器学习模型，分别对EEG和SC信号进行疼痛解码。
2.5 健康受试者离线神经生理信号处理
收集的EEG数据通过FIR滤波器进行3–40Hz带通滤波，选择位于中顶区的6个电极（Cz、C3、C4、CPz、CP1、CP2），以专注于与疼痛处理相关的躯体感觉皮层区域。数据窗每500ms进行一次重叠提取，提取频率和熵特征，并输入支持向量机（SVM）分类器进行解码。
皮肤电导（SC）信号以0.05–2Hz的带通滤波处理，提取特征后输入SVM分类器进行解码。
a. 实验设置。刺激：受试者坐在椅子上，佩戴头戴式显示器；电刺激器用于提供经皮神经电刺激（TENS）疗法，靶向腓神经和胫神经（绿色电极）；对于健康受试者，第三个通道用于引发疼痛（红色电极）。记录：记录脑电图（EEG）和皮肤电导（SC）。b. 健康受试者的实验协议。健康受试者会接收到疼痛性刺激（蓝色，P）、非疼痛性刺激（紫色，NP）以及无刺激（灰色，R）。c. 患者的实验协议。患者被要求专注于他们的疼痛肢体（蓝色，P）或休息（灰色，R）。右侧展示的是患者（N=8）在P和R条件下的数字疼痛评分（NPRS）（平均值±标准差）。ST：刺激时间；ISI：刺激间隔时间
EEG(左列)和SC(右列)特征
2.6 健康受试者在线脑机接口实现
在在线实验阶段，加载了经过训练的EEG和SC二分类模型。数据每500ms处理一次，通过概率方法将最后四次分类的结果整合，最终每秒进行一次分类。在健康受试者中，在线疼痛识别准确率达到82%，实现了对痛觉的实时检测与干预。
2.7 神经性疼痛患者实验协议
在患者实验中，由于神经性疼痛的慢性特征，实验设计略有不同。患者需在实验当天填写NPSI量表，并在实验过程中集中注意力于疼痛部位。通过离线数据处理训练SVM分类器，用于识别患者注意疼痛的状态。
疼痛的时间特征。每位患者的神经性疼痛症状量表中的第4项（Q4）和第7项（Q7）
2.8 统计分析
实验数据通过Shapiro-Wilk检验进行正态性测试，统计分析通过MATLAB和Python进行，包括非参数Friedman检验和配对t检验等。
3. 研究结果
3.1 多感官干预的验证
本实验验证了通过虚拟现实（VR）和经皮电神经刺激（TENS）相结合的多感官干预对疼痛的缓解效果。在5名健康受试者中评估了不同干预条件下的疼痛感知强度。
结果显示，VR与TENS组合干预显著降低了受试者的疼痛感知强度（NPRS评分显著低于其他条件，p<0.05）。在VR+TENS条件下，NPRS评分的中位数为6，显著低于TENS（7分）和VR（8分）条件。
分析疼痛感知的时间变化，结果表明VR+TENS条件下的疼痛下降速率最大（斜率=-0.023），相比单独TENS（-0.005）和VR（-0.009）条件效果更显著。
3.2 脑机接口离线分类结果
离线阶段的脑电（EEG）和皮肤电导（SC）数据经过处理后，用于训练支持向量机（SVM）模型对疼痛进行分类。健康受试者的EEG二分类模型（疼痛 vs 休息）准确率为72 ± 3%，疼痛识别率为75 ± 3%。
在三分类模型（疼痛、非疼痛、休息）中，EEG分类准确率为50 ± 6%，疼痛识别率为65 ± 7%。皮肤电导分类器在二分类分析中的表现优于EEG，准确率达到83 ± 5%，三分类准确率为57 ± 5%。
3.3 神经生理特征分析
EEG特征分析结果显示，健康受试者在疼痛条件下，α波功率显著降低（p<0.001），β波功率也在疼痛条件下显著减少（p<0.05），而NP（非疼痛）和休息（R）条件下无显著差异。
同样，SC信号在疼痛条件下的峰值响应显著高于非疼痛和休息条件，这表明SC信号能够有效区分疼痛诱发的觉醒反应，而不是由其他显著刺激引发的反应。
离线神经生理信号处理与结果。a. EEG（上行）和皮肤电导（SC，下行）的离线处理。来自六个选定通道（Cz、C3、C4、CPz、CP1、CP2）的EEG信号经过带通滤波（3–40 Hz FIR滤波器），提取500毫秒的滑动观察窗口。基于频率和熵的特征被计算（以β波功率为例），并输入径向核支持向量机（SVM）。同样，SC信号经过滤波，并提取窗口。然后计算基于振幅的特征（以方差为例），并输入径向核SVM。通过四折交叉验证对EEG和SC分类器的离线表现进行测试。b. 健康受试者的离线分类结果。通过交叉验证后的2类分析（P vs R）的EEG和SC的原始标准化混淆矩阵。每个单元格显示N=13名受试者的平均值。c. 患者的离线分类结果。通过交叉验证后的2类分析（P vs R）的EEG原始标准化混淆矩阵。每个单元格显示N=9名患者的平均值
3.4 脑机接口在线表现
健康受试者的在线疼痛识别率达到82 ± 3%，即82%的时间里受试者在接受疼痛刺激时，BCI系统成功触发干预。而在非疼痛刺激条件下，干预触发率为22 ± 4%，在无刺激条件下为12 ± 3%。
对于神经性疼痛患者，BCI系统的精确度为75 ± 7%，即在患者感知到更强烈疼痛时，大部分情况下系统成功触发了干预。此外，干预后患者的NPSI评分显著降低，疼痛感知减少了50%。
特征统计分析。a. 健康受试者的EEG特征分析。左侧展示了一个示例受试者在P（蓝色）与R（灰色）及P与NP（紫色）对比中的特征值图示。右侧展示了P与NP和/或R相比显著不同的特征示例。每个箱线图包含N=13名受试者的数据。b. 健康受试者的皮肤电导（SC）特征分析。左侧展示了一个示例受试者在P与R及P与NP对比中的特征值图示。右侧展示了P与NP和/或R相比显著不同的特征示例。每个箱线图包含N=13名受试者的数据。c. 患者的EEG特征分析。左侧展示了一个示例患者在P与R对比中的特征值图示。右侧展示了P与R相比显著不同的特征。每个箱线图包含N=9名患者的数据（* p<0.05，** p<0.01，*** p<0.001）
在线脑机接口（BCI）概要与结果。A. 健康受试者的在线处理。每500ms处理一次500ms的EEG片段和2秒的皮肤电导（SC）片段，以每500ms进行一次分类。EEG和SC的分类结果经过加权并合并以生成最终分类。B. 患者的在线处理。EEG信号被实时传输并处理，以每秒生成一次分类结果。C. 健康受试者的检测框架性能。上部分为在线疼痛检测的原始标准化混淆矩阵，下部分为NP和R刺激后触发治疗刺激的深入分析。D. 每位健康受试者在正确疼痛分类中的EEG和SC贡献。E. 患者的检测框架性能。在线疼痛检测的列标准化混淆矩阵。F. 在治疗当天（浅蓝色）和治疗后一天（绿色）8名患者的神经性疼痛症状量表（NPSI）评分（平均值±标准差），（* p<0.05）。G. 每位患者在治疗当天（浅蓝色）和治疗后一天（绿色）的NPSI评分，NPSI评分下降超过30%被认为具有临床意义
3.5 脑机接口的神经生理特征分析
在神经性疼痛患者中，α波和β波功率在疼痛集中注意力的条件下显著降低（p<0.05），与健康受试者中的趋势一致。总体而言，信号功率的减少被认为是感知疼痛增强的生理标志。
对健康受试者和神经性疼痛患者的分析结果一致，表明该脑机接口系统能够在不同的疼痛状态下有效区分神经生理特征。
3.6 痛觉在线检测框架的性能
对于健康受试者和神经性疼痛患者，EEG和SC信号的分类器分别在痛觉检测中发挥了重要作用。在健康受试者中，EEG贡献为42 ± 16%，SC贡献为58 ± 16%。对于神经性疼痛患者，虽然EEG信号主导了疼痛分类，但SC信号在健康受试者中的表现也较为显著。
4. 讨论
本研究通过脑机接口（BCI）系统，首次实现了实时的疼痛检测与个性化干预，并结合了多感官刺激（TENS和VR）的创新性治疗方案。实验结果表明，EEG和SC信号能够有效区分疼痛和非疼痛状态，尤其是结合两者进行分类时，疼痛识别的准确性显著提高。这表明脑机接口技术在非侵入性疼痛管理中的潜力，为未来的个性化治疗提供了新的技术路径。此外，健康受试者和神经性疼痛患者的实验结果一致表明，多感官干预在短期内显著降低了疼痛感知，进一步证明了这一方法的可行性。
然而，研究中也发现了一些挑战。首先，EEG和SC信号的数据同步处理存在一定难度，不同数据流协议可能影响信号的实时处理精度。其次，尽管多感官干预显著改善了疼痛感知，但个体化干预的效果因人而异，未来需要更多的实验来优化干预方案。同时，由于神经性疼痛的慢性特征，本研究的短期实验结果无法完全反映长期疗效，未来有必要进行更长时间的跟踪研究，以评估其长期效果和稳定性。
5.未来研究方向
本研究验证了脑机接口系统在疼痛检测和个性化干预中的应用潜力。通过结合EEG和SC信号，系统能够实时监测疼痛状态并触发个性化的多感官干预。这一非药物治疗方案为神经性疼痛管理提供了一种创新且非侵入性的方法，特别是对于那些难以通过传统药物获得长期缓解的患者。本研究的结果为未来基于神经生理反馈的疼痛管理系统奠定了基础，并为其他类型的慢性疼痛治疗提供了借鉴。
未来的研究可以进一步探索该系统的优化方向，特别是在信号同步和分类器性能的改进方面。随着技术的进步，该系统有望用于更广泛的临床应用，包括家庭护理和便携式疼痛管理设备。此外，未来的研究可以将其他治疗手段（如冥想、音乐疗法）融入到脑机接口系统中，开发出更为全面的疼痛管理解决方案，从而帮助更多的慢性疼痛患者获得有效缓解。
参考文献：Aurucci GV, Preatoni G, Damiani A, Raspopovic S. Brain-Computer Interface to Deliver Individualized Multisensory Intervention for Neuropathic Pain. Neurotherapeutics. 2023;20(5):1316-1329. doi:10.1007/s13311-023-01396-y
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